Author name: Immunwork Web Team

「TE-8105 新型長效型類升糖素胜肽-1受體促效劑 (glucagon-like peptide-1 receptor agonist) 之新藥開發」被評選為財團法人醫藥品查驗中心 (CDE) 指標案件，CDE案號為：110IDX04007。

【轉載自天下雜誌】4⽉中，合⼀⽣技和中天上海⽣技授權丹⿆利奧的抗體新藥FB825，和全球銷售超過300億台幣、重度氣喘患者最後⼀線藥物的樂無喘，發明的源頭都來⾃於這位在抗體IgE領域發明、創業超過30年的⽼將——張⼦⽂。 張⼦⽂的⼀⽣，似乎很少冷場 除了中研院特聘研究員，他的另⼀個⾝分，「免疫功坊」創辦⼈，源⾃於6年前⼆度挑戰創業，⽤特有的技術平台，研發癌症、⾃體免疫疾病等的新藥。67歲再度披掛上陣的他，⼀⾝樸素的西裝，看不出曾是全球暢銷抗體新藥「樂無喘」（Xolair）的發明⼈，也是⾝價曾經超過1億美元的創業家。這位 IgE（免疫球蛋⽩E）抗體新藥之⽗，溫和平穩的語氣，直到碰上新藥研發的話題，才成了清澈的快板。 4月中，合一生技與中天上海生技，和來自丹麥的全球皮膚醫學大廠利奧製藥（LEO Pharma）宣布，以簽約金和里程金合計5.3億美元的規模，共同簽署全球獨家授權協議，要推動異位性皮膚炎、過敏性氣喘新藥FB825的研發和商業化。 儘管FB825接下來才要進入二期臨床試驗確認療效，但授權金已刷新台灣新藥授權金的最高紀錄。獨到之處，就在於FB825瞄準的是IgE的B細胞，在類固醇、抗組織胺等藥物都難以根治異位性皮膚炎之際，試圖開創新機。 FB825一路過關斬將的關鍵，要從藥名說起。「FB」指的是去年併入合一生技、同屬中天集團的泉盛生技，而「825」，就是張子文的生日。 飽受氣喘之苦，久病成良醫 兩邊的結合，要從9年前的一場演講說起。剛加入中天集團不到一年的臨床處長郭必盛，邀請自己在美國的舊識張子文，到中天集團分享研究心得。 當時的張子文，已經在對抗過敏的戰場上，打下勝利的一仗。長年飽受氣喘之苦的張子文，從過敏的源頭IgE下手，歷經16年努力研發出「樂無喘」，成為治療重度氣喘的最後一線藥物，也在台灣納入健保給付。 去年，樂無喘的全球銷售金額11.7億美元（約350億台幣），較前年成長13%，在全球第三大藥廠諾華（Novartis）的銷售排行第11名。 「有一個藥物可以去幫助很多病人，至少給了我人生很大的滿足感跟喜悅，」張子文回憶，因為自己的研究性格，「就一直鑽下去了。」 當時，中天集團創辦人路孔明，決定要開發抗體新藥，但光是找題目就花了一年多。「他（張子文）正準備從中研院退休，經由中研院智財處的人來找泉盛，希望能合作並將實驗室技術傳承下去，」台北醫學大學董事、中天集團鑽石生技副董事長李祖德在書面回覆中提到。 張子文的演講結束後3個月，中天集團就以200萬美元的前期金，加上500萬美元的階段性權利金，從中研院取得由張子文團隊研發的「Anti-CεmX抗體新藥」全球專屬授權，創下當時本土藥廠授權金的最高紀錄。 合一生技副總經理，同時也是張子文在中研院退休前最後一位學生陳念宜回憶，當時合一拿到的「只有一個抗體序列、一篇論文，還有一個專利，剛送出去還沒拿到核准，」只能從基礎研究、建立臨床前開發團隊、動物房等從零開始，一一累積出國際接軌的規格，也就是今天的FB825。那個抗體序列、論文和專利，其實是20年累積而來的成果。 失眠夜的靈感，花了近20年才升級 樂無喘的出現，來自一個失眠的夜晚。 1986年，從中壢的貧寒家庭，一路苦讀到哈佛大學博士、麻省理工學院博士後研究的張子文，舉家搬遷到休士頓，擔任貝勒醫學院教授。他和前妻唐南珊同年創辦的Tanox公司，研發過敏、氣喘等免疫系統疾病的藥物。 藉由中和IgE來抑制過敏反應的樂無喘，就是張子文在過敏發作的失眠夜，靈光乍現而來。但有些病人用藥之後，體內的IgE量依舊很高，讓他不斷苦思，有沒有更斬草除根的方式，可以抑制過敏？ 1996年從美國返台的張子文，歷經三個職位變換，直到2010年，才在三個學生的合作下找到答案。 他先是在清大前校長沈君山、劉兆玄的邀請下，接任清大生命科學院院長。但這個清大化學系第一屆畢業生，卻成了清大第一個被罷免的教授，在升等、計劃經費的改革上失利，遭到18名生科院教師連署罷免。 2000年，Tanox登上美國納斯達克掛牌，⼀度創下美國⽣技公司IPO最⾼⾦額2.3億美元紀錄。隔年，張⼦⽂轉任⽣技中⼼執⾏⻑，直率的他再度⼒推改⾰，還在2002年的⾏政院產業策略會議上質疑政府「兩兆雙星」計劃不實際，隔年就下台，轉任科技顧問。 跟張⼦⽂認識超過20年的台灣⽣物產業協會理事⻑李鍾熙觀察，他喜歡挑戰最新、難度很⾼的題⽬，不怕困難，敢冒險也不輕易放棄。追根究底的個性，造就了頂尖的研究成果，但也在事業上形成阻礙。李鍾熙感嘆，直率⼜執著的他，堅持做對的事，「所以不太適合做官，因為個性太直接，很容易失敗，在政府做事有很多複雜的因素（要考慮）。」直到進了中研院，在學⽣陳君柏、吳哲豪、洪福信的合作下，才找到新的Anti-CεmX抗體。現在，IgE的發明上，張⼦⽂⾄少有4個產品進⼊臨床試驗。除了樂無喘和FB825，還有授權聯合⽣物製藥的抗過敏單株抗體8D6（後更名為UB-221），和授權諾華⽤來治療慢性蕁⿇疹的Ligelizumab。 小辭典：從樂無喘到CεmX1991年，張子文發現IgE上有未知的52個氨基酸片段，就是每個人在細胞膜上控制IgE生產的源頭，就此命名為「CεmX」。FB825的源頭，Anti-CεmX就是利用控制CεmX來減少IgE的生產，抑制過敏。 但這20年來，他也常在低潮中掙扎，與法院訴訟為伍。 法律的硬仗，張子文總避不開 在歐美藥廠巨頭的夾縫中求生，往往新藥還沒問世，專利戰就先來了。 從中研院買下FB825全球獨家授權的泉盛生技團隊發現，「其實在美國有另外一家Genentech有個類似的產品，當初專利跟我們有部份重疊。所以當他們知道我們有這個產品的時候，第一件事情就是去擴張專利，」陳念宜回憶，這場硬仗打了2年左右。 對張子文來說，這樣的場景似曾相識。1993年，Genentech就搶先發表論文，把Tanox的旗下新藥納為己物。Tanox反擊，提出「違背互信」的訴訟，堅決反擊的姿態，引起三位董事離開公司。 纏訟10年，Genentech、諾華和Tanox的三角聯盟才逐漸成形。2007年， Genentech以9.2億美元收購Tanox，張子文手上的股權也以1.18億美元轉讓給Genentech，躋身億萬富豪之列。 財富的降臨，卻讓張子文就此陷入另一場官司。金融海嘯前夕，長年埋首學術研究的他，因為對投資了解不深，於是將其中4800萬美元委由認識的華裔美籍友人、德意志銀行助理副總裁溫凡庭代管。 但當時購買的「累積看空期權」（Accumulator，又名DSPP），是金融業暱稱「晚點宰了你」（I kill you later）的高風險衍生性金融商品。2009年，德銀就通知張子文，4800萬美元全數賠光，還負債165萬美元。 張子文憤而上訴，但帳戶設在香港的他，沒想到德銀在新加坡法院提告，只能來回往返，希望能求償損失。不服氣的張子文，還架設網站，公開對簿公堂的始末。 他在當時呈交法院的文件中提到，「我感覺自己沒能信守對林教授（當時的妻子，同為中研院任職的林小喬）的承諾，而且沒有臉面對她的家人、我的親戚、老師和學生。我感覺自己很失敗，陷入深沉的沮喪，情緒非常不穩定，直到向溫凡庭和德意志銀行提告，才找回力氣。」 FB825的前身，Anti-CεmX抗體新藥授權泉盛，就發生在張子文和德銀的訴訟期間。 只是，2012年底宣判德銀要賠4900多萬美元的一審結果，隔年在德銀上訴後，就逆轉為張子文得不到賠償，還要多付180萬美元給德銀。 採訪結束後的空檔，他聊起這段當年與德銀的纏訟，只淡淡地笑著說，「少了錢也好，沒有那麼多人來找我，這樣也可以專心做研究。」 走過成就與風浪，這位科學家還要持續開創，在未知的世界對抗疾病。 張子文出生／1947年現職／免疫功坊創辦人、中研院特聘研究員學歷／清大化學系、化學研究所碩士、哈佛大學細胞與發展生物學博士經歷／美國貝勒醫學院教授、Tanox創辦人／研發副總裁、清大生科院院長、生技中心執行長、行政院科技顧問等 報導連結：https://www.cw.com.tw/article/5100174

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免疫功坊榮獲2019年傑出生技產業獎–潛力標竿獎！ 新聞連結：https://www.chinatimes.com/newspapers/20190718000247-260202?chdtv

生技製藥公司免疫功坊的創辦人張子文從清華大學畢業後，赴美國哈佛大學和麻省理工學院進修細胞與免疫學，之後進入產業界，發明了第一個上市的過敏抗體藥物Xolair。本次科創講堂藥物研發的專題中，張子文抗體製藥產業的經驗，分享他如何以創新研究創造更大的醫療價值。 抗體藥物開發 張子文致力於研究抗IgE藥物的開發，以及對多種過敏疾病與哮喘的應用。他在1980年代領悟到「應用價值」才能增加研究的影響力，而離開學術界成立了Tanox公司，生產抗體藥物，並進行過敏性鼻炎的臨床試驗。Tanox與大型藥廠諾華公司（Novartis）及基因科技公司（Genentech）併購，針對哮喘與多種過敏疾病做大規模的臨床試驗。他們的藥物Xolair自2003年起在美國核准用於重度哮喘，目前已於90幾國核准，是嚴重哮喘病患的最後一線藥物。 Xolair於2014年也獲准用於慢性自發性蕁麻疹。慢性蕁麻疹並非過敏疾病，病因通常不明確，很多是患者自己的免疫系統出狀況。美國有皮膚科醫師讓病患試試Xolair，竟然有效。2016年Xolair營收達26億美元，顯見這個藥物的龐大醫療需求。 創新T-E型藥物 張子文在2014年創立了生技公司免疫功坊，其專利技術主要涉及兩類發明。第一類發明是針對分子建構平台，能彈性組合各種藥物分子；第二類的發明著重特定標的元件與效應元件的組合，以建構T-E型藥物，可應用於癌症、自體免疫疾病、中樞神經疾病、糖尿病、血栓處理等。目前有兩個開發較快的藥物，將移向臨床前研究。 免疫功坊的T-E藥物平台主要可建構三類藥物：抗體–藥物複合體（antibody-drug conjugate）、雙功能抗體（bispecific Ab）和多價抗體（multispecific Ab）。為什麼要研發T-E藥物呢？張子文解釋，一般藥物要達到較高的效價，就得提高使用劑量，但也伴隨著毒性的增加。為了能夠取得最大的藥物效價，並將毒性減低，於是發明了T-E藥物。 T-E藥物的分子架構含有兩個功能部位：標的部位（targeting moiety）及效應部位（effector moiety），每個部位可由一個或多個標的或效應元件組成。運用T-E藥物的建置平台，可把足夠的標的及效應元件結合成為一種新藥，用類似劑量而有更好的治療效果，也可減少副作用。 張子文指出，在T-E型藥物的標的部位和效用部位以多臂鏈接體相連，可因應不同的治療應用做搭配，甚至可讓兩組標的部位或是兩組效應部位在一個T-E藥物上，以增強標的或效應的功能。且標的元件與效應元件的種類可分別調整，其中包含各種小分子藥物，如細胞毒素、酵素抑制劑、免疫增強劑、干擾性RNA、含天然或非天然胺基酸的胜肽鏈、蛋白質、抗體片段、單株抗體等。應用許多既有藥物（特別是已過專利保護的藥物），並與有效標的部位連結，不僅能提高藥物效果、降低藥物副作用，同時也能夠依照病人的腫瘤抗原來決定藥物的使用，有助於發展精準醫療。 報導連結：https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=75032646-f582-4c67-a711-1bb1f66da968